• 专利附录
  • 专利说明
  • 权利要求
  • 类似技术
  • 同族专利
  • 引用文献
  • 法律状态
  • 优先权
    • 专利摘要:
    本發明提供製備外消旋和光學活性的式I環戊烯酮的新穎方法：□本發明尚提供新穎的呈外消旋或光學活性形式的式I環戊烯酮。
    公开号:TW201323390A
    申请号:TW101130511
    申请日:2012-08-22
    公开日:2013-06-16
    发明作者:Shih-Yi Wei；Wan-Chun Chang；Yu-Chih Yeh
    申请人:Chirogate Int Inc；
    IPC主号:C12P7-00
    专利说明:
    製備環戊烯酮化物之方法及供合成苯并茚前列腺素之環戊烯酮化物
    本發明係關製備式I環戊烯酮的新穎方法，
    所述環戊烯酮適用於製備相應的苯并茚前列腺素。本發明還係關由所述方法製備的新穎環戊烯酮。
    已知苯并茚前列腺素適用於治療多種病狀。式I環戊烯酮
    其中P1是酚基保護基，也公開於同一日期申請並且名稱為“用於合成苯并茚前列腺素之中間物及其製備方法(INTERMEDIATES FOR THE SYNTHESIS OF BENZINDENE PROSTAGLANDINS AND PREPARATIONS THEREOF)”的共同待決的專利申請案中，是合成苯并茚前列腺素的關鍵中間體。現有技術中並未公開外消旋或光學活性的式I環戊烯酮。如以下流程1中所示，佐藤(Sato)在有機化學雜誌(J.Org.Chem.),59,21,6153(1994)中公開了光學活性的式B環戊烯酮及其製備方法：
    然而，這種製備方法的產率低至10%。此外，此製備中所使用的式A起始物質比較昂貴並且不容易獲得，因為在正常情況下，這種起始物質將如以下流程2中所示由11步合成方法，以昂貴的式C的D-赤式-戊-1-烯醇為起始物質來獲得[有機化學雜誌(J.Org.Chem.),53,23,5590(1994)；JP 07252276]。
    需要一種包括較少步驟並且更方便操作的用於製備式I環戊烯酮的方法。
    本發明提供製備外消旋和光學活性的式I環戊烯酮的新穎方法。
    本發明還提供新穎的呈外消旋或光學活性形式的式I環戊烯酮。
    根據本發明並且如以下流程A中所示，式I環戊烯酮
    其中P1是酚基保護基，由受保護的式V的2-(3-羥基苯基)乙酸製備。適於酚基的保護基較佳是酸穩定性保護基，並且包括(但不限於)C1-8烷基、烯丙基、未經取代或經取代的苯甲基、乙醯基、C1-8烷基羰基、甲氧基甲基、甲氧基硫甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、雙(2-氯乙氧基)甲基、四氫吡喃基、四氫硫代吡喃基、4-甲氧基四氫吡喃基、4-甲氧基四氫硫代吡喃基、四氫呋喃基、四氫硫代呋喃基、1-乙氧基乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、三苯甲基、以及SiRaRbRc，其中Ra、Rb以及Rc各自獨立地為C1-8烷基、苯基、苯甲基、經取代的苯基、或經取代的苯甲基，其中當所定義的基團經取代時，取代基選自由鹵素、烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、烷基胺基、芳基胺基、氰基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳基胺基羰基、烷基胺基羰基以及硝基組成的群組。保護基較佳是未經取代或經取代的苯甲基；特別是SiRaRbRc基團，其中Ra、Rb以及Rc各自獨立地為C1-8烷基；C1-8烷基；乙醯基；或C1-8烷基羰基。
    在流程A中，步驟(a)是傅瑞德-克拉夫特醯基化(Friedel-Crafts acylation)。在步驟(a)中，使呋喃與式V酸化合物的醯基供體進行傅瑞德-克拉夫特醯基化，獲得式IV的2-醯基呋喃。舉例來說，步驟(a)包括在適合溶劑中將受保護的式V的2-(3-羥基苯基)乙酸與呋喃混合，加入酸酐，以及視情況在存在催化劑的情況下，使混合物反應，獲得式IV的2-醯基呋喃。適於步驟(a)的反應的溶劑較佳是二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、或甲苯或其混合物；以及適合酸酐可以是氯乙酸酐或三氟乙酸酐或其混合物。如果存在催化劑，那麼催化劑可以是路易士酸(Lewis acid)，例如三氟化硼、三氟乙酸、氯化錫(IV)或氯化鋅。
    流程A的步驟(b)包含在適合溶劑中用還原劑還原式IV的2-醯基呋喃，形成式III呋喃甲醇。根據本發明，還原劑選自NaBH4、LiBH4、Zn(BH4)2、Me4NBH(OAc)3、NaBH3CN、LiBH(s-Bu)3、NaBH(s-Bu)3、KBH(s-Bu)3、LiBHEt3、LiAlH4、(iso-Bu)2AlH、LiAlH(t-BuO)3、或NaAlH2(OCH2CH2OCH3)2或其混合物。還原劑較佳是NaBH4、LiBH4、LiAlH4、或(iso-Bu)2AlH或其混合物。還原劑更佳是NaBH4。
    流程A的步驟(c)是轉化(也就是重排)反應，所述反應可在含100%水或與少量有機溶劑混合的水的水性介質中進行。用有機或無機酸性或鹼性物質，較佳用磷酸氫二鉀/磷酸緩衝溶液，將反應的pH值維持在約2.5到約6.5範圍內。重排反應較佳在約60℃到約200℃、更佳約80℃到140℃的範圍內的溫度下進行。
    在一個具體實施例中，使步驟(c)的重排反應所產生的式II和I的環戊烯酮的混合物在不進行進一步純化的情況下直接進行步驟(d)。步驟(d)是異構化反應，所述反應可以在存在水合氯醛和三乙胺的情況下進行。通過異構化反應，可使式II環戊烯酮異構化成式I環戊烯酮。所得粗物質式I環戊烯酮是外消旋的。
    本發明另外提供一種用於製備光學活性的式I環戊烯酮的方法。
    根據本發明的一個具體實施例，富含(R)-對映異構體並且光學純度為至少95%對映異構體過量的式I化合物的製備方法
    其中P1如上文所定義，包括以下步驟：(e)用醯基供體和第一脂肪酶對式I化合物的外消旋醇混合物進行對映選擇性(R)-酯化；(f)去除未反應的(S)-醇或將未反應的(S)-醇轉化成相應的(R)-酯；以及(g)對所得(R)-酯進行去醯基化。
    如流程B的步驟(e)中所示，在存在對映選擇性脂肪酶的情況下，使外消旋的式I環戊烯酮與式D醯基供體反應，
    其中R1和R2獨立地為C1~C6低級烷基或H，其中所述醯基供體優先與呈(R)-形式的環戊烯酮反應，從而產生由光學活性的式(R)-VIII酯與未反應的式(S)-I醇組成的混合物
    根據本發明，所得式(R)-VIII酯具有的光學活性為至少85% e.e.，較佳為至少90% e.e.，更佳為至少95% e.e.，並且最佳高達99% e.e.。
    在一個具體實施例中，本發明中所用的對映選擇性脂肪酶來源於豬肝臟、豬胰臟或微生物，例如無色桿菌屬(Achromobacter spp.)、產堿菌屬(Alcaligenes spp.)、黑曲黴菌(Aspergillus niger)、南極假絲酵母(Candida antarcitica)、皺褶假絲酵母(Candida rugosa)、解脂假絲酵母(Candida lypolytica)、粘稠色桿菌(Chromobacterium viscosum)、爪哇毛黴(Mucor janvanicus)、米赫毛黴(Mucor miehei)、卡門柏乾酪青黴(Penicillum Camenberti)、婁地青黴(Penicillium roquefotteii)、洋蔥假單胞菌(Pseudomonas cepacia)、螢光假單胞菌(Pseudomonas fluorescence)、假單胞菌屬(Pseudomonas spp.)、斯氏假單胞菌(Pseudomonas stutzri)、德氏根黴(Rhizopus Delmar)、雪白根黴(Rhizopus Niveus)、米根黴(Rhizopus oryze)、以及根黴屬(Rhizopus spp.)。對映選擇性脂肪酶更佳來源於無色桿菌屬、產堿菌屬、南極假絲酵母、螢光假單胞菌、斯氏假單胞菌或洋蔥假單胞菌。
    根據本發明的具體實施例，醯基供體可為乙酸乙烯酯、乙酸異丙烯酯、戊酸乙烯酯、戊酸異丙烯酯、丁酸乙烯酯、或丁酸異丙烯酯或其混合物。
    對映選擇性酯化可在有機溶劑中進行，所述有機溶劑可以選自己烷、環己烷、甲苯、四氫呋喃、甲乙酮、甲基異丁基酮、乙醚、異丙醚、甲基異丙基醚、或第三丁基甲基醚或其混合物。
    在本發明方法中，脂肪酶可以任何形式存在，包括純化形式或粗物質形式，或與獲得脂肪酶的微生物本身相關的天然形式，只要能維持其在酯化中的光學選擇性即可。可以通過基因修飾、DNA重組或固定化來進一步增強脂肪酶的化學穩定性、活性或對映選擇性。
    所用的脂肪酶的量隨許多因素而變化，例如脂肪酶的活性、反應物的量或所用溶劑。在本發明的一個實施例中，脂肪酶的用量在每物質當量式I環戊烯酮0.01物質當量到10物質當量範圍內。
    應不斷地對反應混合物進行攪拌、振盪或超音波處理，以確保反應物與脂肪酶之間充分接觸。此外，適於反應的溫度在5℃與50℃之間，並且反應可在環境溫度下進行。當獲得起始物質的適當轉化時，可通過從反應混合物中去除脂肪酶來停止對映選擇性酯化。在一個實施例中，當達成30%到70%、更佳約50%的轉化率時，去除脂肪酶以停止酶促酯化。
    步驟(f)的反應混合物中的式(R)-VIII酯和未反應的醇(S)-I可直接分離。因為式(R)-VIII酯的結構和性質與式(S)-I醇的結構和性質截然不同，所以可以通過任何適合的常規方法，例如矽膠快速色譜法，容易地從混合物中分離出式(R)-VIII酯：
    或者，根據本發明的一個具體實施例並且如以下流程中所示，通過在存在偶氮二羧酸二烷基酯(例如偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二異丙酯、或偶氮二甲酸二苯甲酯或其混合物)和三芳基膦(例如三苯膦)的情況下，在適合溶劑(例如甲苯)中，用式R 3 COOH醯氧基供體(其中R3如對R1所定義)將OH基團轉化成醯氧基而將未反應的醇(S)-I轉化成相應的式(R)-VIII'酯。在步驟(f-2)中，混合物中的式(S)-I醇幾乎100%轉化成式(R)-VIII'酯。
    出於獲得本發明的光學活性的式(R)-I環戊烯酮的目的，不必從步驟(e)中所獲得的混合物中分離出式(R)-VIII酯或去除式(S)-I醇。相反，可以使混合物直接進行步驟(f-2)的轉化反應，獲得式(R)-VIII與(R)-VIII'的酯的混合物。
    如以下流程中所示，使式(R)-VIII或/和(R)-VIII'的酯進一步進行步驟(g)中的去醯基化反應。
    在本發明的一個具體實施例中，去醯基化反應是化學水解，即酸性水解或鹼性水解。如果水解是酸性水解，那麼在存在醇和酸催化劑(例如磷酸、對甲苯磺酸、氫溴酸、鹽酸、硝酸、或硫酸或其混合物)的情況下進行，以使酯(R)-VIII或/和(R)-VIII'裂解，獲得式(R)-I環戊烯酮。舉例來說，在存在硫酸和甲醇或乙醇的情況下進行酸性水解。如果水解是鹼性水解，那麼在存在鹼(例如LiOH、NaOH、或KOH或其混合物)的情況下進行。
    在本發明的另一個具體實施例中，步驟(e)中的去醯基化反應是酶促裂解反應。酶促裂解反應是水解或醇解，並且可在存在水、緩衝液、水飽和或緩衝液飽和有機溶劑或含醇水溶液或非水溶液系統的情況下進行。此外，酶促去醯基化的反應系統可為含水或緩衝液和水不溶性溶劑的均質或兩相系統。酯應可溶解或精細分散在反應系統中以便與其中的脂肪酶充分接觸。必要時，可向系統中加入相轉移催化劑(例如鹽或表面活性劑)以增加反應速率。適合有機溶劑可為不與水混溶的有機溶劑或用水或緩衝液飽和的有機溶劑，或水混溶性有機溶劑，例如醇。適合緩衝液包括(但不限於)由鹵化物、碳酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、碳酸氫鹽和/或乙酸鹽製備的緩衝液，並且pH值較佳在5到8範圍內。適合在反應中使用的有機溶劑可為水混溶性溶劑，包括(但不限於)烷基醇、芳基醇、烯基醇、甲基亞碸(methyl sulfoxide)、丙酮、二甲基甲醯胺、乙腈及其混合物；或水不混溶性溶劑，包括(但不限於)己烷、甲苯、乙醚、石油醚、異丙醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、甲乙酮、甲基異丁基酮、二噁烷及其混合物。
    所用酶是適於酯水解的脂肪酶。步驟(e)中所用的脂肪酶較佳來源於南極假絲酵母、無色桿菌屬、產堿菌屬、假單胞菌屬、螢光假單胞菌、斯氏假單胞菌或洋蔥假單胞菌。脂肪酶更佳來源於南極假絲酵母、假單胞菌屬或無色桿菌屬，並且最佳來源於南極假絲酵母。
    反應通過使用手性柱的HPLC來監測，並且較佳在轉化率達到約90%時通過去除脂肪酶來停止。視情況，可以在去醯基化之後去除未反應的酯(R)-VIII和/或(R)-VIII'。根據本發明，製得式(R)-I醇，光學活性為至少95% e.e.，較佳為至少98% e.e.，更佳為至少99% e.e.，並且最佳為至少99.9% e.e.。
    本發明另外提供外消旋或光學活性的式I化合物
    其中P1是酚基保護基，並且選自由以下組成的群組：C1-8烷基、烯丙基、未經取代或經取代的苯甲基、乙醯基、C1-8烷基羰基、甲氧基甲基、甲氧基硫甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、雙(2-氯乙氧基)甲基、四氫吡喃基、四氫硫代吡喃基、4-甲氧基四氫吡喃基、4-甲氧基四氫硫代吡喃基、四氫呋喃基、四氫硫代呋喃基、1-乙氧基乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、三苯甲基、以及SiRaRbRc，其中Ra、Rb以及Rc各自獨立地為C1-8烷基、苯基、苯甲基、經取代苯基、或經取代苯甲基，其中當所定義基團經取代時，取代基選自由以下組成的群組：鹵素、烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、烷基胺基、芳基胺基、氰基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳基胺基羰基、烷基胺基羰基以及硝基。保護基較佳為未經取代或經取代的苯甲基；SiRaRbRc基團，其中Ra、Rb以及Rc各自獨立地為C1-8烷基；C1-8烷基；乙醯基；或C1-8烷基羰基。
    根據本發明的一個具體實施例，式I化合物富含(R)-對映異構體，並且光學純度為至少95%，較佳為至少98%，更佳為至少99%，並且最佳為至少99.9%對映異構體過量。
    雖然以下實例用於進一步闡釋本發明，但不希望限制本發明的範圍。所屬領域的技術人員可容易地實現的任何修改或變更均屬於本說明書和所附權利要求書的公開內容的範圍。 實例1
    1-(呋喃-2-基)-2-(3-甲氧基苯基)乙-1-酮
    將3-甲氧基苯基乙酸(20 g，120.35 mmol)溶解於CH2Cl2(200 mL)中，並且向溶液中加入呋喃(24.6 g，361.39 mmol)和三氟乙酸酐(37.8 g，180 mmol)。在室溫下保持攪拌反應過夜。用飽和NaHCO3淬滅反應直到pH=6.9，並且蒸發混合物中的有機試劑。用EtOAc萃取殘餘物，並且用鹽水洗滌有機層，經MgSO4乾燥並且蒸發。通過矽膠柱色譜法使用己烷-EtOAc作為洗脫劑來純化所得殘餘物，得到呈黃色油狀的1-(呋喃-2-基)-2-(3-甲氧基苯基)乙-1-酮：20 g(產率：77%)
    1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 3.76(3H,s),4.07(2H,s),6.50(1H,dd,J=1.7,3.6 Hz),6.76-6.89(3H,m),7.19-7.26(2H,m),7.57(1H,dd,J=0.7,1.7 Hz)。 實例2
    1-(呋喃-2-基)-2-(3-苯甲氧基苯基)乙-1-酮
    將3-苯甲氧基苯基乙酸(3.5 kg，14.45 mol)溶解於CH2Cl2(35 L)中，並且向溶液中加入呋喃(3.0 kg，44 mol)和三氟乙酸酐(4.55 kg，21.65 mol)。在室溫下保持攪拌反應2天。用飽和NaHCO3淬滅反應直到pH=6.9，並且蒸發混合物中的有機試劑。用EtOAc萃取殘餘物，並且用鹽水洗滌有機層，經MgSO4乾燥並且蒸發。通過矽膠柱色譜法使用己烷-EtOAc作為洗脫劑來純化所得殘餘物，得到呈黃色油狀的1-(呋喃-2-基)-2-(3-苯甲氧基苯基)乙-1-酮：4 kg(產率：95%)。
    1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 4.08(2H,s),5.03(2H,s),6.50(1H,dd,J=1.71,3.59 Hz),6.86-6.97(3H,m),7.19-7.44(7H,m),7.51(1H,dd,J=0.76,1.7 Hz)。
    13C NMR(75 MHz,CDCl3)δ 45.3,69.8,112.3,113.3,115.9,118.0,122.0,127.4,127.9,128.5,129.6,135.5,136.8,146.6,152.2,158.9,186.3。 實例3
    1-(呋喃-2-基)-2-(3-甲氧基苯基)乙-1-醇
    將1-(呋喃-2-基)-2-(3-甲氧基苯基)乙-1-酮(20 g，92.56 mmol)溶解於MeOH(200 mL)中，並且在5℃下向溶液中緩慢加入NaBH4(3.5 g，92.52 mmol)。在反應完成後，用H2O淬滅溶液，並且蒸發MeOH。用EtOAc萃取殘餘物並且用鹽水洗滌有機層，經MgSO4乾燥並且蒸發，得到呈黃色油狀的1-(呋喃-2-基)-2-(3-甲氧基苯基)乙-1-醇：20 g(粗物質產率：98%)
    1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 2.12(1H,s),3.15(2H,m),3.79(3H,s),4.93(1H,s),6.25(1H,s),6.35(1H,s),6.74(1H,s),6.81(2H,m),7.23(1H,t,J=7.9 Hz),7.43(1H,s)。 實例4
    1-(呋喃-2-基)-2-(3-苯甲氧基苯基)乙-1-醇
    將1-(呋喃-2-基)-2-(3-苯甲氧基苯基)乙-1-酮(4 kg，13.69 mol)溶解於MeOH(35 L)中，並且在5℃下向溶液中緩慢加入NaBH4(520 g，13.75 mol)。在反應完成後，用H2O淬滅溶液並且蒸發MeOH。用EtOAc萃取殘餘物並且用鹽水洗滌有機層，經MgSO4乾燥並且蒸發，得到呈黃色油狀的1-(呋喃-2-基)-2-(3-苯甲氧基苯基)乙-1-醇：3.97 kg(粗物質產率：98%)。
    1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 2.07(1H,br),3.13(2H,m),4.92(1H,dd,J=5.47,7.94 Hz),5.04(2H,s),6.23(1H,d,J=3.23 Hz),6.34(1H,dd,J=1.82,3.22 Hz),6.80-6.89(3H,m),7.23(1H,t,J=7.89 Hz),7.31-7.46(6H,m)。
    13C NMR(75 MHz,CDCl3)δ 42.2,68.6,69.9,106.4,110.2,113.1,115.9,122.0,127.5,127.9,128.5,129.5,136.9,138.9,141.9,155.6,158.9。 實例5
    4-羥基-2-(3-甲氧基苯甲基)環戊-2-烯酮和4-羥基-5-(3-甲氧基苯甲基)環戊-2-烯酮
    將1-(呋喃-2-基)-2-(3-甲氧基苯基)乙-1-醇(20 g，91.7 mmol)和KH2PO4(0.4 g，0.02 mmol)加入H2O(400 mL)中，並且加入H3PO4直到pH=3.0。在120℃下保持攪拌反應過夜。冷卻後，加入NaCl(300 g)，並且用EtOAc萃取反應，經MgSO4乾燥並且蒸發，得到呈黑色油狀的粗物質4-羥基-2-(3-甲氧基苯甲基)環戊-2-烯酮和4-羥基-5-(3-甲氧基苯甲基)環戊-2-烯酮：19 g(粗物質產率：95%)。 實例6
    4-羥基-2-(3-苯甲氧基苯甲基)環戊-2-烯酮和4-羥基-5-(3-苯甲氧基苯甲基)環戊-2-烯酮
    將1-(呋喃-2-基)-2-(3-苯甲氧基苯基)乙-1-醇(3.97 kg，13.49 mol)和KH2PO4(120 g，0.88 mol)加入到H2O(120 L)中，並且加入H3PO4直到pH=3。在120℃下保持攪拌反應5小時。冷卻後，加入NaCl(25 kg)，並且用EtOAc萃取反應，經MgSO4乾燥並且蒸發，得到呈黑色油狀的粗物質4-羥基-2-(3-苯甲氧基苯甲基)環戊-2-烯酮和4-羥基-5-(3-苯甲氧基苯甲基)環戊-2-烯酮：3.4 kg(粗物質產率：85%)。 實例7
    2-(3-甲氧基苯甲基)-4-羥基環戊-2-烯酮
    將粗物質4-羥基-2-(3-甲氧基苯甲基)環戊-2-烯酮和4-羥基-5-(3-甲氧基苯甲基)環戊-2-烯酮(19 g，87.12 mmol)溶解於PhCH3(100 mL)中，並且向溶液中加入水合氯醛(0.6 g，4.11 mmol)和Et3N(5.6 g，55.34 mmol)，並且在室溫下攪拌混合物過夜。蒸發反應。通過矽膠柱色譜法使用己烷-EtOAc作為洗脫劑來純化所得殘餘物，得到呈棕色油狀的4-羥基-2-(3-甲氧基苯甲基)環戊-2-烯酮：15.32 g(產率：81%)。
    1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 2.317(1H,br),2.324(1H,dd,J=2.0,18.6 Hz),2.83(1H,dd,J=6.0,18.6),3.48(2H,s),3.78(3H,s),4.90(1H,m),6.73-6.79(3H,m),67.0(1H,m),7.21(1H,t,J=7.9)。 實例8
    4-羥基-2-(3-苯甲氧基苯甲基)環戊-2-烯酮
    將粗物質4-羥基-2-(3-苯甲氧基苯甲基)環戊-2-烯酮和4-羥基-5-(3-苯甲氧基苯甲基)環戊-2-烯酮(3.4 kg，15.6 mol)溶解於PhCH3(20 L)中，並且向溶液中加入氯醛(91 g，0.62 mol)和Et3N(827 g，8.17 mol)，並且在室溫下攪拌混合物4小時。蒸發反應。通過矽膠柱色譜法使用己烷-EtOAc作為洗脫劑來純化所得殘餘物，得到呈棕色油狀的4-羥基-2-(3-苯甲氧基苯甲基)環戊-2-烯酮：2.1 kg(產率：62%)。
    1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 2.29(1H,br),2.30(1H,dd,J=2,19 Hz),2.8(1H,dd,J=6,18.5 Hz),3.46(2H,ab),4.84-4.87(1H,m),5.04(2H,s),6.19-6.81(2H,m),6.85(1H,dd,J=2,8.5 Hz)6.96(1H,m),7.22(1H,t,J=8 Hz),7.33(1H,m),7.40(4H,m)。
    13C NMR(125 MHz,CDCl3)δ 30.9,44.7,68.3,69.9,112.7,115.6,121.6,127.5,127.9,128.5,129.6,136.8,139.4,147.1,157.3,158.9,205.6。 實例9
    (R)-乙酸3-(3-甲氧基苯甲基)-4-氧代環戊-2-烯酯
    將4-羥基-2-(3-甲氧基苯甲基)環戊-2-烯酮(9 g，41.26 mmol)溶解于異丁基甲基酮(90 mL)中，並且向溶液中加入乙酸乙烯酯(8.4 g，97.57 mmol)和來源於產堿菌屬的脂肪酶(0.9 g)，並且在室溫下攪拌混合物過夜。過濾反應混合物以去除脂肪酶，並且蒸發濾液。通過矽膠柱色譜法使用己烷-EtOAc作為洗脫劑來純化所得殘餘物，得到呈黃色油狀的(R)-乙酸3-(3-甲氧基苯甲基)-4-氧代環戊-2-烯酯：4.29 g(95% ee，通過使用手性柱的HPLC得知)和呈黃色油狀的(S)-4-羥基-2-(3-甲氧基苯甲基)環戊-2-烯酮：4.05 g(100% ee，通過使用手性柱的HPLC得知)。
    1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 2.04(3H,s),2.38(1H,dd,J=2,18.8 Hz),2.88(1H,dd,J=6.3,18.9 Hz),3.48(2H,s),3.78(3H,s),5.73(1H,m),6.72-6.78(3H,m),6.99(1H,m),7.21(1H,t,J=8.1 Hz)。 實例10
    (R)-乙酸3-(3-甲氧基苯甲基)-4-氧代環戊-2-烯酯
    將4-羥基-2-(3-甲氧基苯甲基)環戊-2-烯酮(9 g，41.26 mmol)溶解于異丁基甲基酮(90 mL)中，並且向溶液中加入乙酸乙烯酯(8.4 g，97.57 mmol)和來源於洋蔥假單胞菌的脂肪酶(0.9 g)，並且在室溫下攪拌混合物過夜。過濾反應混合物以去除脂肪酶，並且蒸發濾液。將所得殘餘物溶解於PhCH3(150 ml)中，並且向溶液中加入三苯膦(6.5 g，24.78 mmol)和AcOH(1.61 g，26.81 mmol)。在5℃下向混合物中加入偶氮二甲酸二異丙酯(5 g，24.72 mmol)。在反應完成後，過濾反應混合物以去除沉澱物，並且蒸發濾液。通過矽膠柱色譜法使用己烷-EtOAc作為洗脫劑來純化殘餘物，得到呈黃色油狀的(R)-乙酸3-(3-甲氧基苯甲基)-4-氧代環戊-2-烯酯：10 g(產率：93%，95% ee，通過使用手性柱的HPLC得知)。 實例11
    (R)-4-羥基-2-(3-甲氧基苯甲基)環戊-2-烯酮
    將(R)-乙酸3-(3-甲氧基苯甲基)-4-氧代環戊-2-烯酯(0.1 g，0.38 mmol)加入KH2PO4-H3PO4緩衝液(1 ml)中。向混合物中加入來源於洋蔥假單胞菌的脂肪酶，並且在室溫下向溶液中緩慢加入1N NaOH以保持pH=7~7.5。3小時後，剩餘約10%的(R)-乙酸3-(3-甲氧基苯甲基)-4-氧代環戊-2-烯酯。過濾反應混合物以去除脂肪酶，並且用EtOAc萃取濾液，經MgSO4乾燥並且蒸發。通過矽膠柱色譜法使用己烷-EtOAc作為洗脫劑來純化所得殘餘物，得到呈黃色油狀的(R)-4-羥基-2-(3-甲氧基苯甲基)環戊-2-烯酮：58 mg(產率：70%，>99.5% ee，通過使用手性柱的HPLC得知)。 實例12
    (R)-4-羥基-2-(3-甲氧基苯甲基)環戊-2-烯酮
    將(R)-乙酸3-(3-甲氧基苯甲基)-4-氧代環戊-2-烯酯(0.1 g，0.38 mmol)溶解於THF(1 ml)中，向溶液中加入3N HCl(5 ml)，並且在室溫下攪拌混合物過夜。用飽和NaHCO3淬滅反應直到pH=6.9，並且用EtOAc萃取，並用鹽水洗滌有機層，經MgSO4乾燥並且蒸發。通過矽膠柱色譜法使用己烷-EtOAc作為洗脫劑來純化所得殘餘物，得到呈黃色油狀的(R)-4-羥基-2-(3-甲氧基苯甲基)環戊-2-烯酮：71 mg(產率：85%)。 實例13
    (R)-乙酸3-(3-苯甲氧基苯甲基)-4-氧代環戊-2-烯酯
    將4-羥基-2-(3-苯甲氧基苯甲基)環戊-2-烯酮(5.73 g，19.48 mmol)溶解于異丁基甲基酮(60 ml)中，並且向溶液中加入乙酸乙烯酯(11.2 g，13.01 mmol)和來源於產堿桿菌屬的脂肪酶(0.6 g)，並且在室溫下攪拌混合物1天。過濾反應混合物以去除脂肪酶，並且蒸發濾液。通過矽膠柱色譜法使用己烷-EtOAc作為洗脫劑來純化所得殘餘物，得到呈黃色油狀的(R)-乙酸3-(3-苯甲氧基苯甲基)-4-氧代環戊-2-烯酯：2.51 g(產率：38%，96% ee，通過使用手性柱的HPLC得知)和呈黃色油狀的(S)-4-羥基-2-(3-(苯甲氧基)苯甲基)環戊-2-烯酮：2.68 g(產率：47%，>99% ee，通過使用手性柱的HPLC得知) 實例14
    (R)-乙酸3-(3-苯甲氧基苯甲基)-4-氧代環戊-2-烯酯
    將4-羥基-2-(3-苯甲氧基苯甲基)環戊-2-烯酮(2.1 kg，7.14 mol)溶解于異丁基甲基酮(21 L)中，並且向溶液中加入乙酸乙烯酯(4.2 kg，51.16 mol)和來源於洋蔥假單胞菌的脂肪酶(210 g)，並且在室溫下攪拌混合物1天。過濾反應混合物以去除脂肪酶，並且蒸發濾液。將所得殘餘物溶解於PhCH3(20 L)中，並且向溶液中加入三苯膦(625 g，2.38 mol)和AcOH(145 g，2.41 mol)。在5℃下向混合物中加入偶氮二甲酸二異丙酯(413 g，2.04 mol)。在反應完成後，過濾反應混合物以去除沉澱物，並且蒸發濾液。將殘餘物溶解於EtOAc(5 L)中並且加入己烷(5 L)。在室溫下攪拌混合物過夜。過濾混合物以去除沉澱物，並且蒸發濾液。通過矽膠柱色譜法使用己烷-EtOAc作為洗脫劑來純化殘餘物，得到呈黃色油狀的(R)-乙酸3-(3-苯甲氧基苯甲基)-4-氧代環戊-2-烯酯：1.8 kg(產率：75%，97% ee，通過使用手性柱的HPLC得知)。
    1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 2.07(3H,s),2.39(1H,dd,J=2.1,18.8 Hz),2.89(1H,dd,J=6.3,18.9),3.49(2H,m),5.06(2H,s),5.72(1H,m),6.79-6.88(3H,m),6.98(1H,m),7.21-7.45(6H,m)。 實例15
    (R)-4-羥基-2-(3-苯甲氧基苯甲基)環戊-2-烯酮
    將(R)-乙酸3-(3-苯甲氧基苯甲基)-4-氧代環戊-2-烯酯(1.8 kg，5.35 mol)加入KH2PO4-H3PO4緩衝溶液(20 L)中。向混合物中加入來源於洋蔥假單胞菌的脂肪酶，並且在室溫下向溶液中緩慢加入1N NaOH以保持pH=7~7.5。8小時後，剩餘約10%的(R)-乙酸3-(3-苯甲氧基苯甲基)-4-氧代環戊-2-烯酯。過濾反應混合物以去除脂肪酶，並且用EtOAc萃取濾液，經MgSO4乾燥並且蒸發。通過矽膠柱色譜法使用己烷-EtOAc作為洗脫劑來純化所得殘餘物，得到呈黃色油狀的(R)-4-羥基-2-(3-苯甲氧基苯甲基)環戊-2-烯酮：1.3 kg(產率：83%，>99% ee，通過使用手性柱的HPLC得知)。 實例16
    (R)-4-羥基-2-(3-甲氧基苯甲基)環戊-2-烯酮
    將(R)-乙酸3-(3-甲氧基苯甲基)-4-氧代環戊-2-烯酯(0.5 g，1.48 mmol)溶解於MeOH(5 ml)中，向溶液中加入7% KOH/CH3OH(5 ml)，並且在室溫下攪拌混合物過夜。蒸發混合物並且用HCl中和所得殘餘物直到pH=6.5，並且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機層，經MgSO4乾燥並且蒸發。通過矽膠柱色譜法使用己烷-EtOAc作為洗脫劑來純化所得殘餘物，得到呈黃色油狀的(R)-4-羥基-2-(3-甲氧基苯甲基)環戊-2-烯酮：0.4 g(產率：92%)[α]D 20=+3.5~5.7°。 實例17
    (R)-2-(3-第三丁基二甲基矽烷氧基苯甲基)-4-四氫呋喃氧基環戊-2-烯酮
    將(R)-2-(3-(苯甲氧基)苯甲基)-4-羥基環戊-2-烯酮(0.5 g，1.7 mmol)和二氫吡喃(0.34 g，4 mmol)溶解於CH2Cl2(5 ml)中，在10℃下向溶液中加入對甲苯磺酸(0.2 g)，並且在室溫下攪拌混合物過夜。在反應完成後，用飽和NaHCO3水溶液洗滌混合物，經MgSO4乾燥並且蒸發。在氫氣下，將所得殘餘物溶解於EtOH(5 ml)中，向溶液中加入Pd/C(0.15 g)並且在室溫下攪拌混合物2小時。在反應完成後，過濾反應混合物以去除Pd/C，並且蒸發濾液。將所得殘餘物溶解於EtOAc(5 ml)中，向溶液中加入咪唑(0.24 g，3.5 mmol)和第三丁基二甲基氯矽烷(0.38 g，2.55 mmol)，並且在50℃下攪拌混合物4小時。在反應完成後，過濾反應混合物以去除沉澱物，並且用NaHCO3洗滌，並且用EtOAc萃取。有機層經MgSO4乾燥並且蒸發。通過矽膠柱色譜法使用己烷-EtOAc作為洗脫劑來純化殘餘物，得到呈黃色油狀的(4R)-2-(3-(第三丁基二甲基矽烷氧基)苯甲基)-4-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)環戊-2-烯酮：0.47 g(產率：69%)。
    1H NMR(CDCl3,500 MHz)δ 0.18(6H,s),0.97(9H,s),1.51(4H,m),1.75(3H,m),2.32(3H,m),2.28(2H,m),2.60(1H,m),3.12(1H,m),3.48(1H,m),3.83(1H,m),4.37(1H,sept,J=7.0 Hz),4.66(1H,m),6.66(2H,m),6.74(1H,m),7.12(1H,t,J=7.5 Hz)。
    13C NMR(CDCl3,500 MHz)δ-4.46,18.16(18.12),19.33(19.43),25.29(25.31),25.63,30.72(30.77),34.34,35.64(35.89),44.73(46.26),49.88(50.36),62.37(62.50),71.56(72.07),97.33(97.53),117.88(117.93),120.64(120.70),121.85(121.88),129.28(129.32),141.09(141.12),155.62(155.65),216.14(216.55)。
    权利要求:
    Claims (23)
    [1] 一種用於製備外消旋的式I環戊烯酮的方法， 其中P1是酚基保護基，所述方法包含以下步驟：(a)使呋喃與式V酸化合物的醯基供體反應 形成式IV的2-醯基呋喃 (b)使所述式IV的2-醯基呋喃與還原劑反應，形成相應的式III呋喃甲醇化合物： 以及(c)使所述式III呋喃甲醇化合物進行重排和異構化，形成所述外消旋的式I化合物。
    [2] 如請求項1之方法，其中P1是C1-8烷基、烯丙基、未經取代或經取代的苯甲基、乙醯基、C1-8烷基羰基、甲氧基甲基、甲氧基硫甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、雙(2-氯乙氧基)甲基、四氫吡喃基、四氫硫代吡喃基、4-甲氧基四氫吡喃基、4-甲氧基四氫硫代吡喃基、四氫呋喃基、四氫硫代呋喃基、1-乙氧基乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、三苯甲基、以及SiRaRbRc，其中Ra、Rb以及Rc各自獨立地為C1-8烷基、苯基、苯甲基、經取代的苯基、或經取代的苯甲基。
    [3] 如請求項2之方法，其中P1是C1-8烷基、烯丙基、或未經取代或經取代的苯甲基。
    [4] 如請求項1之方法，其中所述醯基供體選自由氯乙酸酐或三氟乙酸酐或其混合物組成的群組。
    [5] 如請求項1之方法，其中所述還原劑選自由NaBH4、LiBH4、LiAlH4、或(iso-Bu)2AlH或其混合物組成的群組。
    [6] 一種用於製備式I化合物的方法，所述式I化合物富含(R)-對映異構體並且光學純度為至少95%對映異構體過量， 其中P1如請求項1中所定義，所述方法包含以下步驟：(e)用式D醯基供體 其中R1和R2獨立地為C1-6烷基或H，和第一脂肪酶對所述式I化合物的外消旋醇混合物進行對映選擇性(R)-酯化；(f)去除未反應的(S)-醇；以及(g)對所得(R)-酯進行去醯基化。
    [7] 如請求項6之方法，其中所述式D醯基供體是乙酸乙烯酯、乙酸異丙烯酯、戊酸乙烯酯、戊酸異丙烯酯、丁酸乙烯酯、或丁酸異丙烯酯或其混合物。
    [8] 如請求項6之方法，其中所述第一脂肪酶來源於南極假絲酵母(Candida antarcitica)、無色桿菌屬(Achromobacter spp.)、產堿菌屬(Alcaligenese spp.)、螢光假單胞菌(Pseudomonas fluorescens)、斯氏假單胞菌(Pseudomonas stutzri)、或洋蔥假單胞菌(Pseudomonas cepacia)。
    [9] 如請求項6之方法，其中所述去醯基化步驟(g)包含使用來源於南極假絲酵母、假單胞菌屬(Psudomonas spp.)、或無色桿菌屬或其混合物的第二脂肪酶進行酶促裂解反應。
    [10] 如請求項9之方法，其中所述第二脂肪酶來源於南極假絲酵母。
    [11] 如請求項6之方法，其中所述去醯基化步驟(g)是化學水解。
    [12] 如請求項6之方法，其中步驟(f)包括藉由在存在偶氮二羧酸二烷基酯和三芳基膦的情況下，使所述未反應的(S)-醇與式R3COOH的醯氧基供體反應而將所述(S)-醇轉化成相應的(R)-酯，在所述式R3COOH中，R3如請求項5中針對R1所定義者。
    [13] 如請求項12之方法，其中所述偶氮二羧酸二烷基酯是偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二異丙酯、或偶氮二甲酸二苯甲酯或其混合物。
    [14] 如請求項12之方法，其中所述三芳基膦是三苯膦。
    [15] 一種外消旋或光學活性的式I化合物， 其中P1是酚保護基，選自由以下組成的群組：C1-8烷基、烯丙基、未經取代或經取代的苯甲基、乙醯基、C1-8烷基羰基、甲氧基甲基、甲氧基硫甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、雙(2-氯乙氧基)甲基、四氫吡喃基、四氫硫代吡喃基、4-甲氧基四氫吡喃基、4-甲氧基四氫硫代吡喃基、四氫呋喃基、四氫硫代呋喃基、1-乙氧基乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、三苯甲基、以及SiRaRbRc，其中Ra、Rb以及Rc各自獨立地為C1-8烷基、苯基、苯甲基、經取代的苯基、或經取代的苯甲基。
    [16] 如請求項15之化合物，其中P1是苯甲基或經取代的苯甲基。
    [17] 如請求項15之化合物，其中P1是SiRaRbRc，其中Ra、Rb以及Rc各自獨立地為C1-8烷基、苯基、苯甲基、經取代的苯基、或經取代的苯甲基。
    [18] 如請求項15之化合物，其中Ra、Rb以及Rc各自獨立地為C1-8烷基。
    [19] 如請求項15之化合物，其中P1是C1-8烷基。
    [20] 如請求項15之化合物，其中P1是乙醯基或C1-8烷基羰基。
    [21] 如請求項15之化合物，其富含(R)-對映異構體並且光學純度為至少95%對映異構體過量。
    [22] 如請求項15之化合物，其富含(R)-對映異構體並且光學純度為至少99%對映異構體過量。
    [23] 如請求項15之化合物，其富含(R)-對映異構體並且光學純度為至少99.9%對映異構體過量。
    类似技术:
    公开号 | 公开日 | 专利标题
    Giovannini et al.2011|Enzymatic diastereo-and enantioselective synthesis of α-alkyl-α, β-dihydroxyketones
    US20130252288A1|2013-09-26|Enantioselective reduction
    TWI482753B|2015-05-01|製備環戊烯酮化物之方法及供合成苯并茚前列腺素之環戊烯酮化物
    US8546114B2|2013-10-01|Processes for the preparation of optically active cyclopentenones and cyclopentenones prepared therefrom
    EP2626428B1|2015-05-27|Procédé de synthèse enzymatique de l'acide |-3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene-7-carboxylique ou de ses esters, et application à la synthèse de l'ivabradine et de ses sels
    EP0529085B1|1997-08-20|Process for producing optically active 3-chloro-1-phenyl-1-propanol and derivative thereof
    US7094795B2|2006-08-22|Process for preparing the enantiomeric forms of cis-configured 1,3-cyclohexanediol derivatives
    CA2065433C|1997-04-29|Synthesis of aryl alkanediols having high optical purity
    WO1993006236A1|1993-04-01|Enzymatic production of optical isomers of tetrahydropyran-2-ones
    KR101399551B1|2014-05-26|광학적으로 활성인 사이클로펜텐온의 제조방법 및 그로부터제조된 사이클로펜텐온
    US20080051583A1|2008-02-28|Novel intermediate compounds useful in the production of diarylcycloalkyl derivatives
    EP1811037B1|2011-02-23|Optically active cyclopentenones for use in the peparation of prostaglandins
    KR100650798B1|2006-11-27|광학활성 카복실산의 제조방법
    EP0451668B1|1997-08-13|Process for the production of optically active alkyl 3-aryl-3-hydroxypropionates
    JP4608938B2|2011-01-12|光学活性３−アルキル−３−アリールプロピオン酸及び光学活性３−アルキル−３−アリールプロピオン酸アルキルエステルの製造方法
    Tranel et al.2000|Lipase-catalyzed resolution of 2-fluorodecanoic acid
    JP2006061112A|2006-03-09|光学活性な２−（シクロペンチルメチル）−マロン酸モノエステルの製造方法
    Kolodiazhna et al.2022|Synthesis of optically active vicinal fluorocyclopentanols and fluorocyclopentanamines by enzymatic deracemization
    Izumi et al.1996|Chemoenzymic synthesis of optically active 3‐methyl‐and 3‐butylphthalides
    Matsumoto et al.2002|Enzyme-mediated enantioselective hydrolysis of cyclic carbonates bearing an unsaturated substituent
    US5202457A|1993-04-13|Optically active alkyl 3-aryl-3-hydroxypropionates and a method for producing thereof
    JP2010207248A|2010-09-24|光学活性３−アルキル−３−アリールプロピオン酸及び光学活性３−アルキル−３−アリールプロピオン酸アルキルエステルの製造方法
    JP2001025395A|2001-01-30|光学活性４−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−２−シクロヘキセン−１−オンの製造方法
    EP2003211A2|2008-12-17|Process for producing optically active |-7-hydroxy-6-methylheptane-2-one and precursor thereof
    同族专利:
    公开号 | 公开日
    CN102952006A|2013-03-06|
    CN102952006B|2016-01-20|
    EP2574605A1|2013-04-03|
    JP5656938B2|2015-01-21|
    KR101476162B1|2014-12-24|
    EP2574605B1|2017-09-27|
    US8350090B1|2013-01-08|
    JP2013043890A|2013-03-04|
    KR20130023161A|2013-03-07|
    TWI482753B|2015-05-01|
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    HU186372B|1979-12-06|1985-07-29|Sumitomo Chemical Co|Process for producing 3-oxo-cyclopentene derivatives|
    JPH0696564B2|1986-09-20|1994-11-30|住友化学工業株式会社|α−（ω−ヒドロキシアルキル）フルフリルアルコ−ル及びその製造法|
    JPH0778056B2|1986-10-28|1995-08-23|住友化学工業株式会社|２−アシルフラン誘導体の製造方法|
    JP2645342B2|1986-12-01|1997-08-25|住友化学工業株式会社|光学活性な置換−４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノンの製法|
    JPH0753682B2|1987-04-01|1995-06-07|住友化学工業株式会社|２−シクロペンテノン誘導体の製法|
    US5447865A|1992-06-10|1995-09-05|Amprost Pharmaceutical, Inc.|Method of resolution of hydroxy substituted cyclopentanone enantiomers using lipase and lithium salt complexation|
    JPH07252276A|1994-03-11|1995-10-03|Nissan Chem Ind Ltd|有機スズ化合物及びその製造法並びにα−置換シクロペンテノン誘導体の製造法|
    TWI378146B|2006-01-18|2012-12-01|Chirogate Int Inc|Processes for the preparations of optically active cyclopentenones and cyclopentenones prepared therefrom|
    US7511168B2|2006-01-18|2009-03-31|Shih-Yi Wei|Processes and intermediates for the preparations of prostaglandins|
    JP6377868B1|2017-07-05|2018-08-22|富士フイルム株式会社|消音システム|CN111253231B|2020-02-03|2021-08-03|厦门大学|一种4-环戊烯-1,3-二酮的制备方法|
    法律状态:
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    US13/216,321|US8350090B1|2011-08-24|2011-08-24|Processes for preparing cyclopentenones and cyclopentenones for the synthesis of benzindene prostaglandins|
    [返回顶部]